为什么NTRK融合被认为是泛癌种的致癌及因素?

3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达,但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素(致癌基因)。

总的来说,NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成,NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员(NTRK1、NTRK2、NTRK3)与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态,引发永久性的信号级联反应,驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。

其中NTRK基因的3’部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5’部分的内框融合,驱动基因表达,促进蛋白二聚体化等变化,这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。

TRK蛋白可与神经营养因子结合,进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化,并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。

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