同源重组修复缺陷(HRD)相关基因检测的临床意义

HRD介绍
DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)是DNA双链损伤的重要修复方式。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路,其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能,就会引起HRR功能异常(Homologous Recombination Deficiency, HRD)。另外,其它HRR相关基因,如 PALB2, CDK12,RAD51, CHEK2, ATM等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因,都会引起HRD,导致基因组不稳定。

HRR功能异常(Homologous Recombination Deficiency, HRD)

人体细胞每天都在遭受着内源性及外源性损伤,而细胞中的DNA可以通过多种机制来改变和修复这些损伤。不仅正常细胞可以使用这些修复途径,癌细胞也能在不断增殖的细胞中修复损伤DNA。同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)和PARP(poly(ADP-ribose)polymerase)是DNA损伤修复的两种重要机制,其中HRR参与DNA双链损伤修复,PARP负责DNA单链损伤修复。两种修复机制中的一种发生修复过程障碍时,另一种机制可以代偿修复。如果细胞的这两种DNA损伤修复能力都收到抑制,则可能促进细胞的凋亡。

同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)和PARP

HRD相关基因检测的临床意义
携带同源重组修复缺陷(HRD)的肿瘤患者,使用PARP抑制剂,可以使两种DNA损伤修复途径均出现障碍,进而促进肿瘤细胞的凋亡,发挥更强的抗肿瘤作用,即所谓的“合成致死”作用机制。HRD(+)患者与HRD(-)患者相比,对铂类以及PARP抑制剂有更好的响应。目前CFDA已批准奥拉帕利(PARP抑制剂)用于铂敏感复发的卵巢癌的维持治疗。

HRD相关基因检测的临床意义

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